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课题设计——医学科研课题设计思路

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很多人在设计课题时,很是缺方向感。其实,设计课题的最终是要发表文章(应用课题除外,药靶寻找和鉴定的课题,在此讨论范围之内)。所以,如果要设计个课题,拿篇高分SCI文章作为参考基本上不会走偏,但不少人选择文章偏了。

一个研究课题能够发表,关键看创新性,而科研中,很多地方都可以有创新性。但什么样的创新是最合适的呢今天就给大家介绍个经典的思路。

① 研究目的:探索出-A基因通过B机制影响C疾病的D功能。

② 创新点:首次报道A基因在C疾病中的D功能。

科研的灵魂在于创新。也就是要做到别人没有做到的地方。创新放在A上

今天主要讨论思路。

研究内容:

一、相关性研究

注意,这里的C疾病,如果是疾病,就是临床研究,如果不是疾病,那么就是基础科学研究。比如,DNA损伤修复,前几年比较热门的研究。很多高分文章,并未涉及疾病。

那么这里的相关性研究是什么意思呢。

① 对于疾病研究。疾病组织和正常组织间,所研究的基因必须有差异。这个差异,可以是表达差异(研究最多),可以是突变(这几年热门的GWAS突变检测,不过现在检测到的新突变,没有功能研究,发不了好文章了),可以是修饰(表观遗传学)等等。Anyway,必须存在差异。不然这个基因就不叫这个疾病的相关基因了。在做的时候,样品量越多,检测方法越多,基因与疾病的相关性越紧密,这个数据就越好了。文章档次也就高了。

② 对于非疾病。在生理情况下,不同条件下,基因有差异(差异同上,不过,这里表达差异占绝大多数,其实是修饰,突变基本很少)。比如说,DNA损伤修复。采用紫外诱导DNA损伤,看处理和非处理组间,基因的差异。有时需要做梯度相关性。

在这里,大家要注意,诱导条件的控制。尽量接近天然环境。曾经跟一位国外教授聊天,他说,他在一个研究中,不用CMV启动子了。问,为啥。回答,在细胞内并没有这类强启动子。如果用这类强启动子做过表达研究,已经不是细胞正常生理状态了。非正常生理状态下的结果,对于我们科研就没有啥意义了。

二、功能研究

第一步找到的差异基因,我们要问问。中国人讲究,因果。这几天有位学佛的朋友,说,这个世界最基础的道,就是因果。

啥呢。这个差异基因,是这个疾病(科学现象,后面以疾病为代表)发生发展的因,还是果呢。

讨论是因是果,就到细胞和动物模型上来看看是否有功能表型,这个功能表型与疾病的发生发展是否存在相关性。

对于一个课题,科学性的评估,看了这个日志,您就明白了。但可执行性上,很多人就忽略了。这就是为什么,很多人拿到课题了,却没能发表好文章。有的是没有做出来,有的是做不了。所以,经常会问,您这个课题,这个领域研究中一般用的细胞及动物模型是什么,您有吗,能做吗。

三、机制探讨

为啥要做机制呢,一个重要的答案是,没有机制,我怎么知道你这个是不是假阳性呢。所以,一个课题的深度就在于机制的深度。对于机制,做法简单分3类

①下游信号通路检测

这个比较多,就看看A基因改变后,下游信号通路改变如何。我们经常说,要站在巨人的肩膀上。因为A基因是新的,你的A基因是否比别人的A基因更重要呢,就看你的B是谁。B越高,你的A就越重要了。

② 下游分子功能相关

前面信号通路检测,只是分子表达相关。并不是功能相关。要深入,就再做做功能相关。

a、A干扰后,B下降,细胞有功能表型。那么单独把B干扰,功能表型是否跟A干扰一致。

b、A干扰后,B下降,细胞有功能表型。那么在A干扰的前提下,把B过表达,看细胞表型是否回复。这个就是大名鼎鼎的rescue实验。

重点说下,这个2,大家可以都是试试。如果结果OK,放文章里面。大大提高文章档次。如果不OK,说明A的功能不是通过B的,B的改变是非特异的。那么咋办呢。两个路径,一条,找到真正的功能B。第二条,把1的结论放文章里面,投认可1结果的杂志(你懂的,SCI5分以内的,基本都认,有的5分以上的也认)。

③ 直接互作

这个不得了。就是必须找到与A直接互作的B。难度很大。这个地方需要有水平。以前与人聊天说,只要发过3篇以上的JBC,在国外基本就可以申请associate位置了。为啥呢,JBC才4分多呀。因为这个杂志的研究工作,基本上都是直接互作的研究。技术能力达到这个水平了。只要以后能够找到一个创新性的A,疾病也很重要,B也非常有名气。然后再跟nature,science主编搭过讪,那就有机会上nature,science,甚至cell了。

对于蛋白的直接B的寻找,方法很多。

如果A是个转录因子,那么机会就更大了。方案有两个

a. A干扰后做表达谱芯片,获差异基因listX。信息学分析A可以调控哪些基因,获基因listY,listX和listY取交集。交集基因,luc检测。如果OK,再CHIP或EMSA。如果还OK,要是一定要发10分20分。把B的rescue实验做出来。

b. CHIP on chip。具体大家度下。不过,这里跟上面的CHIP一样,需要有好用的抗体。最后要求也一样,如果一定要在短时间内搞定10分20分的reviewer。把B的rescue实验做出来。

Summary:

一、经典的科研中,A基因通过B机制影响C疾病的D功能。创新性在于A。一个课题要能够发表,A需要具备3个性质。

① 创新性。

② 临床相关性。

③ 功能。

有了这3个,基本上SCI文章就有了。如果要发得高,继续往下看。

二、经典的科研中,分3大块。

① 相关性数据。

② 功能数据。

③ 机制探讨。

3个做齐了,加上上面的3,5分的文章基本就有了。如果要发得高,就看每一步的踏实度了。如果要10分以上,就看机制的深度了。具体的参考3分5分10分的文章分析。


 

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